抵抗衰老总结 第1篇

术语“衰老”定义了响应有害 （例如，DNA 损伤） 或非有害 （例如，发育信号） 线索而诱导的多种非凋亡细胞状态。虽然高度异质，但衰老细胞表现出共同的表型属性，其中包括通常不可逆的无法跨越或重新进入细胞周期 （伴随着稳定的表观遗传重排） 和活跃的分泌表型 （称为 SASP） 。

正如在体内所见，衰老会引发矛盾的影响，其随着触发强度、疾病阶段和年龄的变化而变化。组织中衰老细胞的短暂出现——随后是免疫细胞介导的清除——促进再生愈合并消除肿瘤前细胞变异。相反，衰老细胞的逐渐积累 （由有缺陷的免疫监视促进） 导致组织纤维化和低度炎症现象，这些现象定义了衰老过程并加剧了肿瘤转化的风险。为了支持这一原则，转基因小鼠模型中 p16 +细胞的基因消融足以延长自然衰老小鼠的寿命并减少与年龄相关的病理表现，包括癌症。证实衰老在病理生理学中的多效性拮抗作用，肿瘤抑制和肿瘤促进作用都与癌症生物学几乎所有方面的衰老反应相关。这些矛盾效应背后的原因主要在于衰老细胞产生的可溶性介质的多样性——这反过来又受到细胞来源类型的影响——以及 SASP 对肿瘤生态位不同成分的不同影响。

抵抗衰老总结 第2篇

迄今为止，基因组不稳定性是大多数恶性肿瘤的促成特征这一观念已被广泛接受，尽管没有明确的证据表明这一过程和随后的突变固定与衰老直接相关。然而，多项研究表明，DNA 修复机制缺陷有可能导致衰老和/或癌症。因此，DNA 修复机制的改变加速了小鼠的衰老，并成为几种人类早衰综合征的基础。有趣的是，许多这些加速衰老综合症 （即共济失调性毛细血管扩张症、范可尼贫血、布卢姆综合症、Cockayne 综合症、Werner 综合症和着色性干皮病） 也易患癌症。相反，携带种系BRCA1或BRCA2突变的女性的乳腺上皮细胞由于 DNA 修复缺陷而易患乳腺癌和卵巢癌，并表现出加速衰老。此外，对人类和其他长寿物种的研究表明，增强的 DNA 修复机制与寿命延长密写相关。

除核 DNA 外，线粒体 DNA （mtDNA） 也是外源或内源应激源的目标，这些应激源可能导致衰老和癌症的突变和缺失。来自缺乏DNA 聚合酶 γ 的小鼠表明 mtDNA 突变直接参与衰老和与年龄相关的病理学改变，这些小鼠表现出加速衰老和寿命缩短，这主要与 mtDNA 缺失有关，以及由 mtDNA 损伤产生的人类疾病以及部分表型老化。线粒体损伤还通过基因突变和致癌代谢物的产生促进癌症的发生，进而通过代谢重编程和线粒体动力学的变化促进肿瘤进展。

总而言之，这些发现支持了基因组不稳定性是衰老和癌症的元标志这一原则。研究还表明，旨在减少 DNA 损伤或增强其修复和维护机制的干预措施可能会延缓衰老以及癌症和其他与年龄相关的疾病的发作。

抵抗衰老总结 第3篇

衰老和癌症之间错综复杂的联系在一个越来越不适应的生物体中矛盾激增，这些细胞经历了达尔文选择过程以逐渐增加它们的适应性。恶性细胞的出现通常是由于与年龄相关的无法在基因组和表观基因组水平上维持细胞身份，在与年龄相关的生态失调、免疫监视失败、炎症和代谢偏差的背景下，这些共同有利于肿瘤发生。同时，癌细胞必须克服几种与年龄相关的机制，这些机制通常会限制细胞适应性、增殖和可塑性，例如自噬抑制、细胞衰老、干细胞耗竭和端粒磨损。

如本综述所述，衰老与癌症之间的关系非常复杂。衰老的一些标志无疑会导致癌症 （衰老和癌症的元标志） ，因为这适用于基因组不稳定、表观基因组改变、慢性炎症和生态失调，这意味着它们的预防性抑制 （例如，通过避免 DNA 损伤或刺激DNA 修复、表观遗传酶的调节、抗炎药物或从年轻捐赠者到老年接受者的异种慢性 FMT） 有望介导癌症预防作用。

衰老的其他标志介导了主要的肿瘤抑制作用。这些对抗性标志包括端粒损耗，因为癌细胞必须 （重新） 激活端粒维持机制才能无限繁殖，以及干细胞耗竭，因为癌细胞必须恢复干细胞特征并获得表型可塑性。因此，抑制端粒维持或加强干细胞耗竭可用于预防或治疗癌症。但是，这种猜想纯粹是理论上的，并没有导致癌症治疗取得任何实质性进展。

衰老和癌症的其他标志之间的关系更加模糊，因为这适用于自噬抑制和细胞衰老。自噬是肿瘤抑制性的，因为它的短暂抑制有利于恶性转化和逃避免疫监视，但必须在恶变前细胞中重新激活自噬以增加它们的适应性。细胞衰老以细胞自主方式阻止初始肿瘤发生，但组织内衰老细胞的积累会刺激形成慢性炎症，将肿瘤转化为“无法愈合的伤口”。因此，已经提出了衰老的诱导和衰老细胞的消除作为可能的抗癌策略。

与衰老相关的营养感应失调可能为癌细胞的代谢重编程奠定基础，然而，癌细胞通常会激活一组独立的代谢变化，这些变化由致癌基因和 （表观） 遗传扰动驱动，从而损害肿瘤抑制功能。因此，尝试逆转解除管制的营养感应可能具有预防癌症的作用，但作为对已确定癌症的独立治疗可能不会有效。

总而言之，衰老和癌症的特征之间的这些趋同、对抗或矛盾的关系可以解释癌症和衰老之间特殊的流行病学关联，恶性肿瘤在老年时会增加，但九十多岁的人会减少，百岁老人的情况更是如此。

尽管如此，目前的生物学和临床知识不允许理解年龄对治疗结果的影响，这意味着实际年龄 （而不是生物学年龄） 几乎不能用作在个性化医学背景下指导治疗策略的标准。事实上，肿瘤学家很少研究患者的生物衰老时钟。未来的临床前研究和临床试验必须确定哪些老年保护措施可以安全地与抗肿瘤治疗相结合，而不会影响后者的疗效。当前的综述可能为此类老年肿瘤学联合策略奠定 （部分） 理论基础。

参考文献 ：

抵抗衰老总结 第4篇

据报道，影响染色体末端 （端粒） 的 DNA 损伤会导致衰老，因为复制性 DNA 聚合酶无法完成端粒区域的复制，这意味着如果没有激活特定的对策，连续的细胞分裂周期会导致端粒逐渐缩短最终导致基因组不稳定，最终导致永久性细胞周期停滞 （衰老） 或细胞死亡。

端粒酶的逆转录酶活性可以防止端粒磨损，端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，可延长端粒，或端粒替代延长 （ALT） 是另一种不依赖于端粒酶的同源定向修复机制，可在端粒酶缺陷型癌症中发挥作用。端粒酶仅在生殖细胞和干细胞中表达，在分化细胞中通常不存在。在人类中，基因决定的端粒酶缺陷与再生障碍性贫血、先天性角化不良和肺纤维化有关，它们代表节段性早衰。

通过基因疗法激活端粒酶对再生障碍性贫血、心肌梗塞和肺纤维化小鼠模型具有治疗作用，支持端粒和端粒酶在与年龄相关的疾病中的作用。虽然端粒在正常衰老中的作用的证据仍然很少，但端粒酶 （可能介导端粒非依赖性效应） 在几种组织特异性、模拟过早衰老的疾病中的参与似乎是可靠的。在这种情况下，端粒磨损阻止肿瘤发生和肿瘤进展似乎是合理的。

基于这些见解，端粒酶的完全药理学抑制 （如果能够实现） 可能具有比以前认为的更强大的抗癌活性。抑制端粒酶是否会通过作用于骨髓、肺或皮肤中的干细胞而导致患者出现节段性衰老，这是另一个有待探索的谜团。

抵抗衰老总结 第5篇

衰老的多个方面，包括 端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬失能、线粒体功能障碍和细胞衰老削弱干细胞功能。 然而，衰老的一个显著标志是干细胞耗竭，损害组织修复和更新，而这在幼年状态下是可能的。事实上，在年轻的组织中，损伤很容易激活和扩大预先存在的干细胞，甚至可以导致非干细胞的去分化，重新激活通常沉默的胚胎和干性转录程序，从而获得参与组织修复的可塑性。

组织修复需要通过分泌细胞因子、生长因子和细胞外基质调节剂来重塑微环境，这些细胞因子、生长因子和细胞外基质调节剂共同促进来自不同组织隔室的细胞的去分化和可塑性。这些损伤诱发的细胞可能获得多能祖细胞特征，因此用它们的薄壁组织和基质细胞类型替换丢失的细胞并重建功能性细胞上单位以重建组织结构。然而，在老化的组织中，这种允许去分化和再分化的可塑性失败了，这种缺陷可以通过转录因子 OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC （OSKM） 的瞬时转基因表达来修复将成人体细胞转化为胚胎多能细胞 （称为诱导多能干细胞或 iPSC） 并提高受损老化组织的修复能力，如大脑、胰腺、心脏、神经纤维、视网膜、肝脏、骨骼肌和皮肤。值得注意的是，只有当 OSKM 转录因子以受控和瞬时的方式表达时，才能获得这种理想的结果。

癌症的标志之一在于释放表型可塑性，其中细胞在受影响的组织中进化为癌症干细胞，因为它们无法进行正常的终末分化，而是进行去分化，表现出分化阻滞或明显的转分化。

据推测，衰老相关的干细胞衰竭及其固有的可塑性降低是合理的，这降低了细胞遗传积累和表观遗传改变以逃避其终末分化的正常命运并因此获得恶性肿瘤特征。然而，在这个阶段，这个猜想主要是理论上的，需要进一步的实验证实。此外， 在某些情况下干细胞耗竭甚至可能刺激癌症的发展。 因此，导致年龄依赖性免疫缺陷的造血干细胞池耗竭可能通过削弱免疫监视间接促进非造血细胞的肿瘤发生。

抵抗衰老总结 第6篇

癌症必须逃脱免疫监视才能进入临床可检测状态，这意味着它们要么被被动选择以“隐藏”免疫识别 （免疫选择） ，要么主动抑制免疫效应器 （免疫颠覆） 。在过去的十年中，这一癌症标志变得越来越重要，这反映出免疫疗法，特别是针对 PD-1 和 PD-L1 之间相互作用的 ICI，已逐渐成为癌症的 （一种或多种） 支柱。

抗癌药物的开发涉及不同的恶性肿瘤，癌细胞避免免疫破坏可能反映了癌症免疫对话期间出现的特定进化特征，在此期间，根据三个E的假设， （前） 恶性细胞最初被消除，然后建立平衡状态并最终“突破”当它们逐渐改变由遗传和表观遗传适应驱动的表型时，就会趋向于免疫逃避。

因此，避免免疫破坏在衰老的标志中没有明确的对应物，也许除了它与衰老细胞的免疫消除失败和细胞间通讯改变有关。相反，有几个衰老标志有利于癌症的免疫逃避，因为这适用于自噬失能、衰老、慢性炎症，以及包括T淋巴细胞在内的免疫细胞的老化。