药物结晶工艺的总结 第1篇

CfPC运用图2显示的决定流程为新药研发客户进行药物晶型研究，从而选择药物分子的最佳固体形态。一般来说，我们首先对药物分子的自由态分子进行晶型筛选和评估，如果可以找到到一个各种物化性能都可接受的晶型，那么我们就选择自由态分子的这个晶型进行开发，我们一般从结晶度，吸水性，溶解度，物理化学稳定性，可重复生产性来进行评估。如果这样一个晶型无法找到，而且药物分子有成盐的可能性，我们就进行一个盐筛选，找到一个各种物化性能都可接受的盐型，然后对这个盐型再进行多晶型筛选，从而希望找到一个可开发的盐型。如果药物分子没有成盐的可能性，或者无法找到一个合适的盐型，我们会进行一个共晶筛选，或者无定形固体分散剂的筛选，通过筛选和评估，找到一个适合开发的共晶或者定形固体分散剂。在评估过程中，我们利用相图，找到最后选择固体形态的热力学稳定空间，从而为结晶工艺开发和生产提供理论依据和开发方向。

药物结晶工艺的总结 第2篇

   图6

总结

博腾(J-STAR)药物结晶中心(CfPC)提供综合研发服务，不仅通过晶型研究和结晶工艺研发保证原料药的所需性质或质量，而且旨在同步预测、监控和解决药物开发中各个阶段出现的结晶问题，以满足当今制药行业的不同药物开发阶段的需求 。

参考文献

2：API CRYSTALLIZATION AND FORMULATION SOLUTIONS FOR TODAY’S DRUG DEVELOPMENT NEEDS, C&EN white paper

3: Bauer, J. et al., “Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism,” Pharm. Res. 18, No. 6 (2001): 859–866.

4：Saffari, Morteza et al, “A Novel Formulation for Solubility and Content Uniformity Enhancement of Poorly Water-Soluble Drugs Using Highly-Porous Mannitol,” Eur. J. Pharm. Sci. 83 (2016): 52–61. 9.

5：Yazdanpanah, Nima et al., “Continuous Heterogeneous Crystallization on Excipient Surfaces,” Cryst. Growth Des. 17, No. 6 (2017): 3321–3330.

6：Qian, F. et al., “Drug–Polymer Solubility and Miscibility: Stability Consideration and Practical Challenges in Amorphous Solid Dispersion Development,” J. Pharm. Sci. 99, No. 7 (2010): 2941–2947.

药物结晶工艺的总结 第3篇

研发型的工艺，更注重的是路线的选择和工艺路线的打通（改进反应或后处理的方法，不再像药化那样需要过柱等不适合放大生产的纯化手段）。经过药化合成和初步活性测试，初步筛选出活性好的化合物后，有希望进入临床的。会由工艺部门进行目标化合物的工艺研发。

为临床前的研究提供纯度、晶型等合格的产品即可，（100-1000g级别）。

1.首先，会参考药化合成路线，并查阅文献，以期初步找到适合工艺的路线。

2.基本路线确定后，就是对每一个中间体合成方法的优化。

1）一个反应，要想从最初的反应完毕低纯度、后处理需要过柱等不适合工艺生产的纯化手段的、收率低，做到不需要过柱、反应转化率高、纯度高、杂质少并且小，这是一个很不简单的过程。但是如果做到了，相信你心理一定会有一种成功喜悦的。

2）想要做好工艺，不仅要有一个清晰的逻辑思路，还要有一个科学的方法。

第一，要先分析该反应的反应机理，只有知道了机理，才能知道如何去改进操作，以期减少杂质的产生。初期，在反应杂质比较多的时候，最好是有LCMS等的分析。对于主要杂质，需要的话可以分离（过柱子、刷flash、走Prep-HPLC等）出来鉴定一下（LCMS& NMR）。

第二，根据机理，来确定如何投料，到底是先加A，再滴加B，还是反着滴加。基本确定后，就可以开始筛选温度、反应投料比例（一般第二个底物.根据实际情况尽量少加吧）、溶剂、催化剂/碱等。基本这些都筛选好了，反应会得到很大的改善。相信我，每一个反应都是有灵魂的，它到底需要何等的配比需要你慢慢去发现，去琢磨。

第三，就是要考虑后处理了。反应如何淬灭，用何种溶剂萃取，何种溶剂洗涤，用多少量的溶剂来保证水相损失在可控制范围。（淬灭，根据反应类型不同，特殊性选择，不做过多说明了，一般用到了，百度就行。对于溶剂，我个人其实很喜欢IPAc，感觉这个溶剂真的是一个很强大的溶剂。对于水相，我想提一下，饱和氯化钠溶液，这个东西有时候真的很不错）。此处，不得不提一个重要词汇，结晶和打浆。结晶，我个人认为这就是工艺的灵魂了，结晶真的是一门艺术。要想不过柱子，来拿到比较纯的产品，（对于是固体的产物）结晶是首选。一般情况，结晶出来的产品都是很纯的（好的话纯度一般99+），晶型也好。这里一般还是需要筛选结晶溶剂和结晶溶剂比例的，当然还有温度。一般的操作都是选一个中等溶解度的溶剂作为良性溶剂，一般加1个体积溶解，然后滴加不良溶剂（2-5体积），使之析晶，过程中可以加入晶种，降低温度来帮助析晶。（注：对于结晶，此处不详谈了，之后会有详细的经验总结）

第四，拿到干净的产品后，就是考虑收率的问题了，这就是需要细致的去考虑各个操作了，比如溶剂用量，水相残留，结晶后结晶母液残留等等。到这里，对于一个步骤的工艺，基本就成型了。

3. 当然，必须提及的是，分析是工艺的眼睛，这个眼睛一定不能太菜。只有及时可靠的分析数据支撑，才能清晰的了解改进操作到底是不是有利于反应，该如何继续前行。

药物结晶工艺的总结 第4篇

对于药物活性成分晶型的评估和选择可以降低后期开发中出现制剂问题的风险。成功的药物开发需要兼顾合理的药物固态形式筛选，正确的晶型选择以及全面的早期制剂研究。此外，药物活性成分在与和其他辅料之间产生相互作用时是否会转晶或分解也是药物开发，生产，储存过程中需要解决的重要问题。早期制剂开发需要全面了解药物活性成分的性质(例如结晶度和转晶条件)与其他辅料的性能(例如溶解度，溶解速率和稳定性的相互关系)。

CfPC晶型筛选标准不仅考虑药物活性成分自身的固态性质同时也考虑后期处方的相关要求。例如，对于不溶性药物的固态筛选可以包括对晶型(水合物，溶剂合物，盐和共晶)以及非晶体(无定形)的研究。CfPC还会利用其他技术提高溶解度以提高候选药物的效率和生物利用度，例如无定形固体分散体。通过缜密的计划，CfPC可以预测和解决在制剂开发前和制剂开发过程中可能出现的潜在问题(图4)，从而针对配方研究和监管阶段可能遇到的大多数关键里程碑和突发事件合理制定解决方案和战略。CfPC开发药物活性成分的宗旨不仅在于改善药物化合物的性质，还在于同步支持药物开发中各个阶段的制剂设计和进展。